Sequential Nephron Blockade 和心衰竭 Decongestion

前言

會有這個問題一開始只是在醫院聽到有前輩老師，再對於利尿劑效果不好的心衰竭病人，說了sequential block這個名詞。表面上是把一堆利尿劑都加上去就是，實際上是否這麼單純呢？（好像更單純欸我說）不過找到的Review 也幫我回顧了究竟面對心衰竭的病人水淹起來的時候，可以選擇的利尿劑，還有其抗性可能發生的原因，和因應對策。雖然整篇看完是內容量多但是實際上幫得上忙的少（這就是內科醫師）。不過這個部落格的本質就是做個筆記而已，所以也還是把它放上來了。

心衰竭的病人有三分之一腎功能是變差的且對利尿劑出現抗性(Resistent)

而這一群病人，心衰竭都是比較後期，住院天數較長，住院的頻率比較高，死亡率也比比較高。

為什麼要 Decongestion?

Congestion除了臨床上造成病人的症狀和生活品質影響之外，和心臟，肝臟，腎臟的損傷的是有關聯性的，換言之可以視為臨床上的評估指標（clinical outcome）。
Decongestion 究竟可以幫到病人什麼呢？
症狀的改善
降低住院的天數
減低特定醫療花費

<編：我說那個死亡率>

使用利尿劑

雖然利尿劑的使用是列在class I的等級，就是不用者天誅地滅。但是背後支持的大多是人數約百人左右的RCT，所以也只足夠說可以降低morbidity和症狀，至於死亡率就沒有辦法了告訴我們什麼。

J Am Coll Cardiol. 2010 Nov 2;56(19):1527-34

＃Loop Diuretic (亨利氏小管阻斷) 

作用快速（靜脈給予幾分鐘內見效，口服約半小時），半衰期短，一天內可以多次給予。為此類藥物要能作用首先要能夠抵達腎小館的管腔，因此GFR對於藥效是有影響的。
Bumetanide 比 Furosemide強效(1:40 dose equivalent)
Torasemide 特色是半衰期長 （3-4小時）
Bumetanide 以及 Torasemide 是肝代謝，在腎功能不全時較不會在體內累積濃度

給Bolus呢還是給Infusion?給低劑量還是高劑量？ 
鼎鼎大名的 DOSE trial 
收了308個使用loop diuretic 燒過一個月的病人
隨機分配到四個組別裡面，治療72小時
    高劑量，bolus
    低劑量，bolus
    高劑量，Infusion
    低劑量，Infusion
低劑量組使用和平常口服劑量等量的Furosemide，高劑量組為平時口服劑量的2.5倍
治療兩天時，醫師可以選擇增加劑量(繼續blind) 或者轉至口服劑型（open label）

結果：

 N Engl J Med 2011;364:797-805 

 N Engl J Med 2011;364:797-805 

 N Engl J Med 2011;364:797-805 

N Engl J Med 2011;364:797-805 

嚴謹的說起來，不管一開始給低劑量還是高劑量，Infusion還是bolus，不管是症狀緩解還是腎功能的影響就統計上來說是沒差的。但就次分析得到的結果，我們在有限的證據下也有理由稍微相信（？）一開始使用高劑量可用暫時腎功能惡化換取較多的症狀緩解（謎：等價交換是煉金術的基本原則）

至於這個惡化是不是真的暫時，最後一張圖給了我們六十天的結果，雖然硬要說統計的話，還是...沒差沒差沒差！！不過腎功能的變化的確是先壞再好的走向。

這是一個小小的ＲＣＴ雖然登的雜誌很大家。但看起來大家是信了，至少Dynamed上面的建議或者2015 年這篇印度的Review都建議起始的劑量至少是兩倍的平時口服劑量。

至於Infusion呢？就機轉上他可以避免Loop diuretic 造成的煞車效應(Breaking Effect)。些微的好處應該還是有的我想。

＃Sequential nephron Blockade (加上 Thiazide)

Thiazide類的藥物呢本身利尿效果不強（跟loop比起來），藥效發生的也比較慢（約一到兩小時），而效果長（12-24小時）。也因為相較是長效的藥，所以有低血鉀以及夜尿的問題。

另外，當GFR小於30 ml/min，若不跟Loop結合使用本身已經是沒什麼效果。

Thiazide類的藥物，在遠曲小管擋住不必要的再吸收。這樣加上一個Loop diuretic其實不是什麼新的玩意兒，其實老得要命。大概四十年前研究利尿劑的時代就開始這樣搞，不過一列的研究要麻是很小的trial（40個人也可以隨機分配啊）要麻是observational study，扣除了一大堆可以挑惕的毛病，先前的研究主要是針對脫體重和水腫改善的部分。至於改善的多少呢，受限於研究間差異也無法量化，不過對於治療的反應度至少也有七成。

利尿效果以及fluid overload的改善是可以讓病人早點出院，也減少在入院的次數，當然總住院天數也多少會幫忙。至於死亡率，就莫可奈何了。

就竟什麼病人較適用呢，目前還是建議把他排在Loop無效（160 to 320 mg/day

  Furosemide IV or infusion）的病人後面，他也沒有被拿來跟UF 比較過，我想應該是介於兩者之間吧。另外，如果病人已經長期使用Loop diuretic，可能造成遠曲小管代償性的增厚Hypertrophy過度活化的話，再加一個Thiazide恐怕效果也不彰。

哪一種Thiazide比較好呢，證據沒辦法告訴我們，不過就學理來說當然還是Metolazone最猛

怎麼給？

Metolazone:  2.5-10 mg 每天 然後加上 loop diuretic （敢給出院病人用的話就降到每週兩到三次）

hydrochlorothiazide 25 to 100 mg 每天一到兩次加上Loop
IV chlorothiazide  500-1,000 mg 每天一次加上Loop

＃兇猛的給法比如Metolazone給到每天10mg，除了監測外最好不要超過三天，通常這樣子五六天內會掉平均五公斤

＃低血鉀：這個副作用在合併Loop 和Thiazide時會變得格外兇猛，要密切監測，就算加了保鉀利尿劑也不是完全擋得掉

＃低氯性代謝鹼中毒：除了鈉離子流失外，氯離子流失也很大啊...

Metolazone 這個藥值得特別提一下：

除了thiazide的典型作用在遠曲小管，他也會作用在近曲小管，影響了60-70%的鈉和水再吸收（超強）。當他跟loop合併使用時，簡直是洩洪，即使是中度的腎功能不全也可以有效的脫水啊。這樣的組合對於有利尿劑抗性的人也只（？）需要幾天就可以有效。

 ＃直接作用的保鉀利尿劑

Amiloride and Triamterene

他們所阻斷的位置是在遠曲小管的鈉鉀交換幫浦，這在心衰竭又使用loop diuretic 的病人身上尤其活躍。他們本身的利尿效果很有限，主要的作用還是用來避免低血鉀。

＃礦物質皮質固醇（Mineralocorticoid）的拮抗劑

Spironolactone, Canrenoate, Eplerenone

主要也不是拿來利尿的，而是拿來阻斷神經賀爾蒙的作用，改善心衰竭的預後。

然而，對於右心衰竭，衰到肝衰竭和腹水，體內aldosterone濃度相當高的這群人，高劑量的 spironolactone(200-400 mg/day) 是會拿來利尿的。

利尿劑失靈？？

圖片修改自：J Am Coll Cardiol. 2010 Nov 2;56(19):1527-34       LD:loop diuretic

＃另外若是口服的劑型，周邊或者腸壁的水腫也會影響到藥物的吸收，進而影響其作用 

＃什麼叫做煞車效應呢？發生在使用bolus Loop diuretic的時候，兩個劑量之間有可能會發生回彈式的鈉離子再吸收，給予連續的劑量可以解決使問題。（但印度那review的作者有說，即使是他們的經驗這樣也只有些許的改善利尿劑的效果）

#什麼叫做利尿後作用（post diuretic effect）？就是指loop停用了之後，造成rebound 的反應

要解決樓上這兩個問題呢，可以考慮用短效的注射多次一點（亦即使用半衰期一個半小時的Furosemide 而不是半衰期6.3個小時的Torsemide），也避免出現劑量空窗期。如果藥物的代謝是穩定的，大約過了四個半衰期後，身體裡面就沒有足夠的有效濃度了（以Furosemide 來說就是六個小時啦）

除此之外呢，所謂的sequential nephron blockade 也可以派上用場了，亦即加上一個Thiazide類的藥物，在遠曲小管擋住不必要的再吸收，而且效果還比Loop長得多。

不用利尿劑

Renal Dose Dopamine

 (2–3 mg/kg/min)  可以透過周邊D1及D2受器，對腎動脈，冠狀動脈，內臟動脈（splenic），還有腦血管有擴張的效果，也有可能跟其拉高心輸出量有關。不過近期的證據也沒有給他很有效的支持。

包含了161個病人的DAD-HF II trial 甚至因為過頻繁的tachycardia大過於好處而提早收工發便當。（他統計了六十天和一年死亡率，住院天數，呼吸喘的改善當作研究目標）

另一個ROSE-AHF trial也發現在72小時的治療後，renal dose 的Dopamine病沒辦法改善腎功能（包含尿量和cystatin C）

也因此，這治療目前只建議留給急性心衰竭，低血壓（sBP<100mmHg），但未有心因性休克的病人。

Ultrafiltration（超過濾UF）

利用和ultrafiltrate fluid的壓力差，有效率的移除血液中的水分和小分子。小規模的研究發現可以改善周邊水腫，肺積水，肺功能，血液動力學的穩定而不影響腎功能。

脫水速度最快可以到400ml/hr，通常200 ml/hr 就已經足夠

實證主要有兩個trial

#UNlOAD trial
收了兩百個急性心衰竭的病人，PK 住院一天內使用Loop diuretic和UF

UF的病人體重脫的比較多 (5.0 +- 3.1 kg vs. 3.1 +- 3.5 kg; p < 0.001)
再住院比例比較低（16 of 86 UF vs. 28 of 87; p < 0.04）
低血鉀發生情況明顯較少
腎功能(CRE)沒有差別

但病人自述的呼吸喘改善沒有差（雖然沒有blind）


#CARESS-HF trial
收了198個急性心衰竭的病人，且合併有腎功能惡化和volume overload
分UF組以及利尿劑組（調升劑量或者合併多種利尿劑）
主要結果是看96小時候的CRE和體重變化

結果勒
UF組的CRE居然上升比較多（20.3 +- 61.9 vs 3.5 +- 46.9 mmol/l; p = 0.003）
像是低血壓等處置有關的副作用也較多
但兩組對於體重的變化量倒是沒差


所以目前Guideline只建議將UF留給利尿劑無用的心衰竭病人。

2016 ESC Heart Failure Guideline 也是這麼建議的，此外，有以下的條件可以當作可以送去做Renal replacement(ultrafiltration)的參考：

Refractory Fluid Overload 的病人 ＋
Oligouria然後給水仍無效
嚴重高血鉀（>6.5 mmol/L）
嚴重酸重毒（PH<7.2）
血中Urea > 25 mmol/L(150 mg/dL)
血中Creatinine > 3.4 mg/dL 

Aquaretics 

Vasopressin 2 拮抗劑 （Tolvaptan）
收了4100個急性心衰竭的EVEREST trial:

60天總死亡率和因心衰竭住院兩者都沒有改善
不過可以改善低血鈉和腳水腫

2016 ESC Heart Failure Guideline 也建議這個治療就留給水過多又同時低血鈉的病人

Reference

Combination of loop diuretics with thiazide-type diuretics in heart failure.  
Jentzer JC, DeWald TA, Hernandez AF.
J Am Coll Cardiol. 2010 Nov 2;56(19):1527-34. doi: 10.1016/j.jacc.2010.06.034.

Decongestion: Diuretics and other therapies for hospitalized heart failure.
Vazir A, Cowie MR
Indian Heart J. 2016 Apr;68 Suppl 1:S61-8. doi: 10.1016/j.ihj.2015.10.386. Epub 2015 Nov 24.


Diuretic Strategies in Patients with Acute Decompensated Heart Failure

N Engl J Med 2011; 364:797-805 DOI: 10.1056/NEJMoa1005419

2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure
European Heart Journal (2016) 37, 2129–2200  doi:10.1093/eurheartj/ehw128